诺奖预测丨血管里这家伙有“大前途”!

作者:赵言昌来源:MG娱乐城五线谱发布时间:2018-09-30

我猜这根“小血管”,你呢?

每年诺贝尔奖揭晓之前,科睿唯安都会颁发引文桂冠奖。今年,一共17位科学家获此殊荣。其中,就有纳波莱奥内·费拉拉(Napoleone Ferrara)。[1]

学术文章,需要标注参考文献。“针对A问题,我们参考B作者的C论文,提出了D思路、得出了E结果,或许对解决F问题有帮助。”对于原作者,这便算被引用了一次。哈佛大学的学者曾经做过一个无聊的统计,平均而言,一篇学术文章,只有7个读者。而引文桂冠奖,只颁发给那些论文被引用次数最多的人。

那么,这位费拉拉,到底做了点什么呢?

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2018引文桂冠奖(图片来源:科睿唯安)


研究什么问题能获得较高的引用次数?

表面上看,要想获得高引用,应该杀入热点研究领域。比如说,癌症。最近十几年,癌症一直是热门中的热门,连带着《临床医师癌症杂志》(CA: A Cancer Journal for Clinicians)的影响力,也是一路走高。今年的影响因子,更是突破了200分大关,远超我们耳熟能详的《自然》《科学》与《细胞》。

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学术期刊影响因子(图片来源:新浪医药)

然而,癌症研究分很多领域。研究哪一种癌症呢,胃癌、肺癌还是乳腺癌?研究哪一个方向呢,预防、诊断,还是治疗?每一个方向,又有无数的分支;每一个分支,都有自己的研究重点、研究理论和研究方法。如果你的研究对他们的工作没有帮助,别人干嘛要引用呢?

所以,哪一个问题是所有癌症研究者都感兴趣的呢?

癌症的危害!

癌症为什么有那么大危害呢?

因为癌细胞长得快!

为什么癌细胞长得那么快呢?

因为癌细胞可以形成血管,源源不断地从周围获取养分。

这就是癌症研究的症结,也是很长一段时间内,所有癌症研究者们都困惑不已的问题。以常理推论,肿瘤内部不应该有新血管;倘若没有新血管,癌细胞只能从周围的组织液中获取养料,如此一来,像北非的隆美尔一样,癌细胞同样会遇到战线过长、补给不足的问题,肿瘤最多长到1~2毫米大,就再也无力继续。[2]

——新血管,是从哪来的?


费拉拉的偶然发现

费拉拉的研究领域是内分泌,跟癌症可谓八竿子打不着。在一次实验中,他对牛垂体细胞进行培养,无意中发现,垂体细胞出现了拱形结构。拱形就是拱门形,出现拱形结构意味着,细胞准备打造一条通道、方便物质运输。费拉拉没有放过这一现象,经过反复提纯、测序,终于找到了我们文章的主角——血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。[3]

血管内皮生长因子,看上去,非常学术范儿。其实,血管内皮就是血管里面那层皮,由一层扁平状的细胞组成;生长不用解释,因子指因素,可以引申为成分。血管内皮生长因子,即,促进血管内皮生长的物质。

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血管内皮生长因子(图片来源:wikipedia)

目前,一共发现了6种血管内皮生长因子,相应的受体,一共3种,只有2种存在于血管内。2种受体什么概念呢,举个例子来说,大家熟悉的多巴胺,有5种受体,另一种“快乐元素”——血清素,至少有14种受体。每一种受体都有自己的地盘、自己的作用。换言之,血管内皮生长因子的功能,高度单一——当它们与1受体(Flt-1)结合的时候,可以刺激血管内皮增殖;当它们与2受体(KDR)结合的时候,可以增加血管的通透性。[4]

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血管内皮生长因子家族(图片来源:Endothelium,2008


血管生长因子是什么?

如果把血管比作道路,血管内皮相当于道路两侧的楼房。楼房自然不能是完全密封的,不然,楼房里的人会饿死,后面楼房里的人也会饿死......

在血管内皮细胞上,有各种各样的通路。小分子物质,可以通过扩散进出细胞,可以通过细胞膜上的门通道进行转移,还可以借助囊泡,它们就像是公交车,负责细胞内外的物质交换。除了这些以外,每个小区都有消防通道,万一发生失火,消防车可以快速出入。相应的,细胞内的某些囊泡、液泡(大囊泡)互相串联,会形成葡萄一样的结构,一头连着内皮细胞此面、一头连着内皮细胞彼面,称之为囊-泡小体(vesiculo-vacuolar organelle,VVO)。[5]

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囊-泡小体(图片来源:Am J Pathol,2003)

血管内皮是负责运输养分的,比如糖类和氧气等细胞生存的必需品,因而最怕堵塞。一旦血管发生堵塞,内皮细胞会首先受到冲击,觉察到氧气缺乏。[6]俗话说,山不转水转,此路不通,只好寻找别路。于是,内皮细胞对DNA下达命令,增加血管内皮生长因子的转录。血管内皮生长因子的增加,可以激活囊-泡小体,在细胞膜上,打开一个通道,方便物质进出。

首先出来的是蛋白质,它就像建地铁时用的盾构机一样,从周围的岩石中,挤出一条新的通道;接着,纤维蛋白原也跟着出来了,互相缠绕、彼此凝结,加固新出来的通道;最后,血细胞贴满新通道的内壁,一条新血管,就形成了。[6]

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肿瘤新血管形成机制(图片来源于网络)



研究它有什么用?

血管内皮生长因子的这种作用,对于维持健康,自然有着莫大的意义。问题在于,它们有些好坏不分,既可以被正常细胞利用,也可以被病变细胞利用。

动物实验显示,阻断血管内皮生长因子的作用,肿瘤细胞即不再增大,这为癌症治疗带来了新的思路[7]另一方面,某些组织,比如肺组织,生成新血管的需求不大,因而,正常情况下,血管内皮生长因子的表达率极低,在6%左右。肿瘤则不然,不管是哪里的肿瘤,为了满足营养需求,都会大量生成新血管。研究表明,肺癌患者的肺组织内,血管内皮生长因子表达率极高,远超常人,并且,表达率似乎与疾病结局有关。[8]换句话说,血管内皮生长因子或许可以作为疾病预后的指标。

而这些,只是血管内皮生长因子应用的冰山一角。

比如,在糖尿病研究中的应用。长期高血糖,会伤害血管内皮,大血管皮糙肉厚,尚且可以扛一阵子,视网膜上的小血管,很容易受不了、发生闭塞。血管闭塞会引起缺氧,接着又是熟悉的剧情——血管内皮生长因子增加,打开细胞内囊-泡小体通路;不同之处在于,细胞通透性的增加,会引起视网膜水肿、增厚,进而导致视力损伤。[9]糖尿病性视网膜病变(Daei eioahDR),是50岁以上人群致盲的主要原因,现在,已经有学者在研究抗血管内皮生长因子治疗方案,效果不错,值得期待。[10]

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糖尿病性视网膜病变,左,正常人视野,右,患者视野(图片来源:wikipedia)

再比如,运用于多囊卵巢综合症(Polycystic ovary syndrome,PCOS)研究。多囊卵巢综合症跟雄激素代谢有关,主要表现为多毛、粉刺、月经不规则和受孕困难。其发病率,从青春期开始,节节攀升;根据世界卫生组织的统计,全世界约有1亿1千万患者。[11]对这些患者做检查的话,可以在卵巢内看到显著增生的血管——血管内皮生长因子,极有可能,在其中搀和了一脚。[12]


今年的诺贝尔奖宠儿?

正因为血管内皮生长因子与众多疾病有着千丝万缕的关系,费拉拉才能从众多研究者中脱颖而出,斩获引文桂冠奖,并且,极有可能拿下今年的诺贝尔生理或医学奖。

在采访中,费拉拉提到,其母校,卡塔尼亚大学(University of Catania)以培养临床医生为重点,基础研究并不是重点。[3]在基础研究当中,当时的内分泌领域,也远称不上热门。但是,他没有在意这些,他对那些拱形的牛垂体细胞着了迷,决心揭开它们的面纱。从这个意义上说,引文桂冠奖,恰恰是希望学者们暂时放下引用这件事,它鼓励学者们,追随自己的志趣,不要过分关注热门领域——科学,需要能坐冷板凳的人。

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费拉拉(图片来源:eurekalert)


参考文献:

[1] 預測諾貝爾獎未來得主!2018年引文桂冠獎名單公布 全球共17人獲頒殊榮[EB/OL]. 科睿唯安, [2018-09-28]. https://clarivate.com.tw/news-releases/2018/0920.

[2] 李玉林. 病理学[M]. 人民卫生出版社, 2008.

[3] NEILL U S. A conversation with Napoleone Ferrara[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2014, 124(8): 3275–3276.

[4] RIBATTI D. Napoleone Ferrara and the saga of vascular endothelial growth factor[J]. Endothelium: Journal of Endothelial Cell Research, 2008, 15(1): 1–8.

[5] DVORAK H F. How Tumors Make Bad Blood Vessels and Stroma[J]. The American Journal of Pathology, 2003, 162(6): 1747–1757.

[6] 朱新峰, 林坚. 血管内皮生长因子与肿瘤关系研究进展[D]. 2006.

[7] KIM K J, LI B, WINER J等. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo[J]. Nature, 1993, 362(6423): 841–844.

[8] DECAUSSIN M, SARTELET H, ROBERT C等. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its two receptors (VEGF-R1-Flt1 and VEGF-R2-Flk1/KDR) in non-small cell lung carcinomas (NSCLCs): correlation with angiogenesis and survival[J]. The Journal of Pathology, 1999, 188(4): 369–377.

[9] 赵家良. 眼科临床指南[J]. 北京: 人民卫生出版社, 2006, 184.

[10]   王莉莉, 刘堃, 许迅. 糖尿病性视网膜病变抗血管内皮生长因子治疗进展[J]. 上海交通大学学报 (医学版), 2012, 32(2): 219.

[11]   VOS T, FLAXMAN A D, NAGHAVI M等. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet (London, England), 2012, 380(9859): 2163–2196.

[12]   乐杰. 妇产科学[M]. 人民卫生, 2008.


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